Первые упоминания о городе встречаются в Супрасльской летописи применительно к событиям 1395 года.
С 1362 находятся под властью Литвы, к 1394 г. относится первое упоминание о Черкассах в письменных документах - упоминается как литовский укрепленный город. Здесь находится наместник великого литовского князя, а затем — польского короля. Черкассы — центр староства. С 1471 г., после ликвидации Киевского удельного княжества, Черкассы относятся к Киевскому воеводству. Хотя правили в Черкассах перешедшие в православие потомки Мамая - князья Глинские
Из Черкасс на службу московским князьям в 40х годах XV века переселились касимовские татары. Из Черкасс - мать Ивана Грозного - Елена Глинская. С постоянными нападениями неподвластных Литве татар возрастает роль города как опорного пункта. Богдан Федорович Глинский, воевода Черкасс (1488-95), по прозвищу Мамай, стал известен тем, что организовал первые черкасские пограничные ополчения, которые вскоре после этого стали называться казаками от "козар" (знаменитых "старых казаков" из фольклора русских, украинцев, белорусов и турок, из старых казаков был Илья Муромец). Во главе с Богданом Глинским (в фольклоре известном как "Казак Мамай") черкасские казаки - их упоминание было первым упоминанием о ("новых") русских казаках - в 1493 году впервые громко заявили о себе взятием только что построенного османами и крымскими татарами Очакова. В 1532 г. Черкассы выдерживают месячную осаду воинов хана Сайдет-Гирея. В связи с постоянными нападениями в 1549 г. сооружена крепость. Тогда город насчитывал 2 тыс. взрослых жителей. В Черкассы ушёл с Северного Кавказа назначенный туда Иваном Грозным наместником его кузен Дмитрий Иванович Вишневецкий, приведенные им войска из адыгов составили основу пятигорских хоругвей Речи Посполитой. В 1569 году войско черкасского старосты Михаила Александровича Вишневецкого освободило Астрахань от осады османами и крымскими татарами, на обратном пути недовольные разделом добычи с московскими союзниками казаки отделились от войска Вишневецкого и основали Черкасский городок (станицу Черкасскую) в низовьях Дона для продолжения нападений на отступавшие турецкие войска. По решению Люблинской унии в 1569 году Черкассы отходят к Польскому королевству, в жёсткой сословной структуре которого у казаков не было чётко определённого места.
Впоследствии, когда Стефан Баторий расселил «москвитян» (севрюков и великороссов), «волохов» (жителей Дунайских книяжеств (включая русинов)) и «тех из наших подданных, кого Мы (прежние короли Речи Посполитой) казнить хотели» как реестровых казаков вокруг города Черкассы, по названию города и Черкасского полка стали называть казаков;
Стефан Баторий (венг. István Báthory, польск. Stefan Batory; 27 сентября 1533, Шимлеу-Силванией — 12 декабря 1586, Гродно) — король польский и великий князь литовский (с 1576),
